当机体遭受感染或其他刺激时，机体先天免疫反应如非特异性“急性期反应”导致发热。感染部位首先导致巨噬细胞及其他防御细胞的聚集，并释放炎症因子，进一步促进了免疫反应。炎症因子的激活导致早期非特异性免疫反应，如发热、疲倦、食欲差、行为改变，并促进肝脏合成急性期反应蛋白；后期，适应性免疫系统通过B淋巴细胞及T淋巴细胞激活特异性的感染相关炎症因子。

尽管多种炎症因子具有致热作用，但研究最多的是以下几种：肿瘤坏死因子（TNF）、淋巴毒素α、白细胞介素1（α、β）、白细胞介素6及干扰素（α、γ）。这些因子单独注入实验动物或肿瘤患者应用此类药物进行临床试验时均能导致发热。在患者存在感染时，微生物释放的外源性致热源导致炎症因子发生瀑布似的级联反应。如革兰阴性细菌的脂多糖，激活巨噬细胞释放肿瘤坏死因子，继而活化白细胞介素1β，活化白细胞介素1β进而激活白细胞介素6。外源性脂多糖导致实验动物双相性发热，有学者认为早期相发热与炎症因子及免疫细胞直接合成的前列腺素E2直接将信息传送到下丘脑的体温调节中枢有关；也有学者认为脂多糖激活补体C5a，进而导致肝脏及肺脏的巨噬细胞合成前列腺素E2，前列腺素E2与感觉迷走神经上的受体结合，通过迷走神经将信息传送到下丘脑从而导致早期相发热。大多数的研究者认为晚期相发热可加强机体防御，主要由炎症因子介导。也有学者认为炎症介质很可能并不能直接通过血脑屏障，其可能通过没有血脑屏障的第三脑室周围的神经细胞、脑血管内皮细胞或脑血管周围细胞等释放第二信使，进而影响下丘脑的体温调节中枢。

尽管有多种途径影响下丘脑体温调节中枢，目前公认的是通过前列腺素E2与视交叉前下丘脑区神经细胞上的受体结合，之后下丘脑神经细胞传出神经冲动至延髓中缝核，触发交感神经导致皮肤血管收缩，从而减少皮肤散热，导致发热。

理论上，致热源浓度越高发热越高，但事实上并非如此，发热一般很少超过41℃。原因在于体内存在内源性退热因子。精氨酸血管升压素（抗利尿激素）、α促黑素、心房钠尿肽、糖皮质激素在动物实验中能抑制脂多糖导致的发热。免疫系统存在多种途径抑制过度的发热反应，如自身免疫、内源性退热因子负反馈发热反应等。