冠心病和房颤均为常见的心血管疾病，两者有很多共同的危险因素，如糖尿病和高血压。与此同时，冠心病中的某些临床情况，如心力衰竭，亦是房颤的危险因素。因此冠心病是房颤最常见的合并症之一。2014年美国房颤管理指南中的一项调查显示，超过60%的房颤患者伴发缺血性心脏病 ^［1］。Garfield全球房颤注册登记研究显示，19.2%的房颤患者合并有冠心病，而在我国房颤伴冠心病的患者比例高达32.4% ^［2］。RECENT研究显示，19%的稳定型冠状动脉疾病患者伴发房颤，其中，老年、冠心病病史长以及伴有心衰的患者，房颤的发病率更高。而且稳定型冠状动脉疾病合并房颤的患者中，卒中高危患者比例高，73%的患者CHADS2评分≥2，94%的患者CHA ₂DS ₂-VASc评分≥2 ^［3］。一项中国的队列研究显示老年冠心病患者并发房颤的比例达到20.9% ^［4］。冠心病会显著增加房颤患者1年后ACS事件风险，而房颤则显著增加冠心病患者心血管事件及死亡风险 ^［5］。

房颤患者左心耳血栓形成的机制：心房血流速度减慢甚至淤滞，致使凝血因子的局部浓度增高，激活的凝血因子不能及时清除，红细胞及血小板的聚集性也随之增高，导致血液黏稠度增加；随着心房扩大和血液淤滞，心房血液形成涡流，从而损伤心房壁的内皮细胞，导致内皮裸露、细胞外基质水肿及纤维浸润，血小板性血栓易于形成；内皮下结缔组织中的胶原激活因子Ⅻ，启动内源性凝血系统。心房壁受损所释放的组织凝血活酶，又可启动外源性凝血系统，最后通过共同途径使纤维蛋白原转化为纤维蛋白。

冠状动脉内血栓形成的机制：由于动脉血压高、流速快，快速流动的凝血因子难以相互作用，因而凝血酶也不易在局部蓄积达到有效浓度，因此动脉内的凝血过程依赖于斑块破裂部位牢固黏附的血小板所提供的磷脂表面作为反应平台，因此血小板在动脉血栓形成的过程中发挥着重要作用。

由于房颤血栓（静脉样血栓）和冠状动脉内血栓形成机制不同，需采用不同的抗栓治疗方法。房颤常需要口服抗凝剂（OAC，包括华法林和新型口服抗凝药NOAC）以减少缺血性卒中，而冠心病患者需要长期抗血小板治疗以减少冠状动脉事件，特别是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后，需要双联抗血小板治疗以减少支架内再狭窄和支架内血栓的风险。因此，同时处理这两种疾病时，临床医生常处于两难境地。对于这类患者，如何平衡出血和血栓栓塞风险，在取得最大抗栓获益的同时将出血风险降至最低，已成为抗栓治疗的研究热点。

一项纳入9个研究的Meta分析（其中1428例接受三联抗栓治疗，3753例接受双联治疗）指出：三联抗栓治疗预防动脉粥样硬化血栓形成事件无显著优势。相比双联抗栓策略（“阿司匹林+ 氯吡格雷”或“华法林+ 单个抗血小板治疗”），长期OAC适应证且行冠脉支架置入的患者，三联抗栓治疗（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）能有效降低卒中风险（OR = 0.29， P = 0.0004），但死亡（OR =1.20， P =0.56）及再发心肌梗死（OR =0.84， P =0.38）的风险无显著差异，而出血风险显著增高（OR =2.00， P<0.0001） ^［6］。

2012年丹麦发布的全国登记研究，共纳入房颤因心肌梗死或PCI住院患者11 480例，统计结果发现与双联抗血小板相比，三联抗栓增加出血风险，降低血栓风险；华法林联合氯吡格雷治疗与三联抗栓治疗相比，未显著增加冠状动脉事件的发生率，而华法林与氯吡格雷合用，出血事件发生率较低。三联抗栓组的高出血风险从治疗初始即存在，30天出血事件率高达22.6%。比较不同组的早期及晚期出血风险，三联抗栓组呈持续增高，提示无安全治疗窗。从而得出结论：三联抗栓治疗早期及晚期出血风险均显著增高，而临床效果无显著差异 ^［7］。

2013年发表的一项丹麦注册研究，自2001年至2009年共纳入12 165例房颤因心肌梗死和（或）PCI住院的患者，其中阿司匹林单药治疗者3277例，氯吡格雷单药689例，OAC单药711例，阿司匹林+氯吡格雷3590例，OAC+阿司匹林1504例，OAC+氯吡格雷548例，OAC+阿司匹林+氯吡格雷1896例，评估不同抗栓治疗策略的心肌梗死/冠脉死亡、缺血性卒中和出血风险。结果显示，OAC+氯吡格雷这一组在心肌梗死/冠脉死亡、缺血性卒中、出血、全因死亡均优于三联的抗栓 ^［8］（见彩图12）。

2013年2月13日 Lancet杂志正式发布了WOEST研究结果，其研究设计为开放、多中心、随机对照研究，目的是评价长期口服抗凝药物的患者接受PCI后，双联抗栓治疗（口服抗凝药物+氯吡格雷）和三联抗栓治疗（口服抗凝药物+氯吡格雷+阿司匹林）相比的有效性和安全性。该研究共入选了573例患者，主要终点是PCI术后1年内的任何出血事件，结果显示双联抗栓治疗组的出血率为19.4%，三联抗栓治疗组为 44.4%（HR：0.36；95% CI：0.26～0.50； P<0.0001）。次要终点为死亡、心肌梗死、卒中、靶血管重建和支架内血栓形成的复合终点，结果显示双联抗栓治疗组为11.1%，三联抗栓治疗组为17.6%（HR：0.60；95%CI：0.38～0.94； P=0.025）（见彩图13）。这项研究提示，在PCI后使用氯吡格雷和一种维生素K拮抗剂不仅更安全，而且可能比三联抗栓治疗更有效。然而，该研究也存在很多局限性。首先，该研究的样本量相对小。其次，仅有69%的患者因房颤接受了口服抗凝药物治疗。第三，74%的患者使用股动脉入路，增加了入路出血的风险性。第四，虽然双联抗栓治疗组总体出血事件发生率是降低的，但两组间严重出血的发生率并无差异。第五，该研究采用的抗血小板策略较指南推荐更激进，三联抗栓治疗持续12个月，且没有常规使用质子泵抑制剂。最后，其研究结果并不能被推广至更多的抗血小板制剂和新型抗凝药物。因此，该研究还不能改变当前的临床实践和指南，但WOEST研究将会促进开展更大规模的研究，以明确在需要接受抗凝和抗血小板治疗的患者中如何达到最佳平衡 ^［9］。

2014年的ISAR-TRIPLE研究，入选了614例植入药物洗脱支架的患者，并被随机分为氯吡格雷6周和6个月组（所有患者均服用阿司匹林和维生素K拮抗剂）。研究表明两组9个月主要复合终点（死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、卒中或TIMI出血）无差异。另外，两组间缺血性结局或TIMI严重出血也无明显差异。根据出血学术研究会（BARC）的标准，氯吡格雷6个月组患者9个月任意出血发生率为40%，氯吡格雷6周组任意出血发生率为38%，两组间差异无统计学意义。事后分析显示6周氯吡格雷组患者6周至9个月BARC出血风险较少。ISAR-TRIPLE研究是第一个评价三联抗栓治疗时程的试验。该研究的主要结果为中性，提示如果做了药物洗脱支架植入术的患者出血风险很高，根据ISAR-TRIPLE研究结果，可以将三联抗栓治疗时间减少为6周。同时，如果患者血栓形成风险较高（如冠状动脉分叉病变、左前降支近段或左主干病变）时，则可用6个月的三联抗栓治疗，因为尽管BARC出血可能增加，但是TIMI严重出血事件并不会增加 ^［10］。

新型抗血小板药物普拉格雷在三联抗栓治疗中的临床试验表明，大出血风险显著高于氯吡格雷。虽然替格瑞洛在临床研究中与氯吡格雷相比并未增加大出血风险，但这并未在三联抗栓治疗的背景下得到临床试验的证实 ^［11-13］。

非维生素K拮抗剂口服抗凝药物（NOACs，也叫新型口服抗凝药物）目前全球上市的包括利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和达比加群。临床研究显示在非瓣膜病心房颤动患者预防卒中及全身性栓塞领域，NOACs在疗效上至少不劣于华法林，同时显著减少颅内出血、重要器官出血和致死性出血的发生 ^［14-17］。

在动脉抗栓领域，既往有研究表明低剂量利伐沙班（2.5mg BID）联合阿司匹林及氯吡格雷抗栓治疗可显著减少ACS患者CV、非CV死亡率及心肌梗死或卒中发生率，显著降低ACS患者支架内血栓发生率，非CABG相关TIMI大出血显著增加，但致死性出血不增加 ^［18］。

近年来，NOACs在房颤患者PCI术后抗栓治疗领域纷纷开展了相关研究。PIONEER AF-PCI研究是NOACs中第一个开展的前瞻性随机对照研究，旨在比较利伐沙班15mg QD+P2Y ₁₂抑制剂（主要是氯吡格雷）、利伐沙班2.5mg BID+DAPT与传统三联抗栓治疗（华法林+DAPT）用于房颤患者PCI术后抗栓治疗的安全性。研究的主要终点是TIMI大出血、小出血和需要治疗的出血，次要终点包括心血管死亡、MI、卒中和支架内血栓。结果显示，与传统三联抗栓治疗相比，两种利伐沙班治疗策略均可显著改善安全性，减少出血，且疗效相当 ^［19］。

RE-DUAL PCI检验了达比加群150mg及110mg BID+P2Y ₁₂抑制剂的双联治疗与华法林+P2Y12抑制剂+阿司匹林的传统三联抗栓治疗的疗效和安全性。结果显示，达比加群两个剂量组均较传统治疗显著降低ISTH大出血和临床相关非大出血事件的发生率；两个剂量组合并分析后疗效非劣于华法林三联治疗 ^［20］。

利伐沙班和达比加群的这两项研究给房颤合并PCI患者抗栓方案的选择带来了新的证据，更多NOACs在该领域的研究还在进行中。AUGUSTUS试验是一项开放性，2×2双因素比较的临床试验，在房颤伴ACS和（或）PCI且需要服用至少6个月P2Y ₁₂拮抗剂的患者中，比较阿派沙班和VKA合用ASA或安慰剂的安全性 ^［21］。ENTRUST-AF PCI试验比较房颤PCI术后的患者，艾多沙班60mg qd+P2Y ₁₂受体拮抗剂双联抗栓组与VKA+P2Y ₁₂受体拮抗剂+ASA三联抗栓1～12个月组的安全性及疗效 ^［22］。虽然现有的研究已明确双联抗栓治疗在减少出血方面要优于三联抗栓治疗，然而，仍有许多问题需要进一步明确，例如双联抗栓治疗是否会增加血栓/栓塞风险？抗血小板药物如何选择？抗凝药物如何选择？DAPT疗程持续多久合适？希望将来有越来越多的循证医学证据能给出指导。

2014年3月28日，美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学学会（ACC）和心律学会（HRS）联合发布的《2014年AHA/ACC/HRS心房颤动患者管理指南》建议在冠状动脉血运重建后CHA ₂DS ₂-VASC≥2分的房颤患者中使用口服抗凝药物加氯吡格雷，不建议联用阿司匹林（Ⅱb，B） ^［1］。

2014年8月25日欧洲心脏病学会（ESC）血栓工作组、欧洲心律协会（EHRA）、欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）和急性心血管保健协会（ACCA）联合制定并发布了《2014房颤合并急性冠脉综合征和/或接受经皮冠状动脉或瓣膜介入术患者的抗栓治疗管理：ESC/EHRA/EAPCI/ACCA联合共识》。该共识还得到了美国心律学会（HRS）和亚太心律学会（APHRS）的支持。共识涉及的介入手术包括PCI和经导管主动脉瓣置入术（TAVI）。该共识提出，房颤合并ACS/PCI患者，应给予尽可能短期的三联治疗，之后接受OAC+单一抗血小板治疗（更推荐氯吡格雷75mg/d，阿司匹林75～100mg/d可作为备选）。其中，中-高危血栓栓塞风险的房颤患者（有口服抗凝药物指征）PCI术后抗栓治疗策略的建议见表1 ^［23］。

2015年10月，CSPE、中华医学会心血管病学分会、中国医师协会心律学专业委员会修订并发表的《心房颤动：目前的认识和治疗建议-2015》建议，对于冠心病行PCI术后的房颤患者，应根据患者血栓危险分层、出血危险分层和冠心病的临床类型（稳定型或急性冠脉综合征）决定抗栓治疗的策略和时间。对于CHA ₂DS ₂-VASc评分≥1分、HAS-BLED 评分≤2分的ACS患者应选择三联抗栓治疗6个月，然后单用华法林或应用华法林联合氯吡格雷的两联抗栓治疗至12个月；ACS伴HAS-BLED评分≥3分的高出血风险患者，可以应用华法林联合氯吡格雷的两联或三联抗栓治疗4周，然后单用华法林或应用华法林联合氯吡格雷的两联抗栓治疗至12个月。对于房颤伴冠心病需接受PCI治疗的患者，应尽量避免应用药物洗脱支架，减少三联抗栓治疗的疗程；可优先选用桡动脉途径行PCI治疗，减少围术期的出血并发症 ^［24］（见彩图14）。

2016年8月27日，欧洲心脏病学会（ESC）选择欧洲心胸外科协会（EACTS）、欧洲心脏节律协会（EHRA）和欧洲卒中组织（ESO）成员共同制定的《2016ESC房颤管理指南》建议，联合抗凝和抗血小板的治疗，尤其是三联抗栓治疗方案，应权衡冠脉缺血事件和出血风险，尽量缩短治疗时间（Ⅱa，B）。具体抗栓策略见表2 ^［25］（见彩图15；见彩图16）。

2017年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲心胸外科协会（EACTS）的冠心病双联抗血小板治疗工作组更新了《冠心病双联抗血小板治疗指南》，指南对于DAPT在OAC适应证患者中的应用给出了相应建议：使用经过验证的风险评估工具（如CHA ₂DS ₂-VASc、ABC、HAS-BLED）评估缺血和出血风险，关注可调整的危险因素；尽量缩短三联抗栓的疗程，PCI术后可考虑使用双联抗栓治疗（OAC+氯吡格雷）替代三联抗栓治疗；考虑使用新型口服抗凝药（NOAC）替代VKA；当使用VKA时，考虑将目标INR设定在推荐目标范围的较低水平，且治疗窗内时间（TTR）最大化（即65%～70%）；考虑使用在较低剂量的NOAC方案，根据药物蓄积浓度使用其他NOAC剂量方案；P2Y ₁₂抑制剂应选择氯吡格雷；使用小剂量（≤100mg/d）阿司匹林；常规使用PPI 见表3（见彩图17）。

2018年欧洲心律协会更新了房颤患者非维生素K拮抗剂口服抗凝药物临床实用指导，该指导指出，依据血栓及出血风险个体化考虑起始NOAC与抗血小板药物联合方案以及随后联合单一抗血小板的持续时间；基于PIONEER AF-PCI研究以及REDUAL AF-PCI研究，应给予尽可能短期的三联治疗，急性期（1～7天）后采取NOAC+P2Y ₁₂抑制剂抗血小板治疗；缩短三联治疗时间的因素：不能纠正的出血风险，低动脉粥样硬化血栓风险（REACH or SYNTEX score，或者ACS患者GRACE>140）；延长三联治疗时间的因素：第一代DES，高动脉粥样硬化血栓风险（上述评分；左主干或左前降支近端或近端分叉部位，再发心肌梗死；支架内血栓等），低出血风险（HAS-BLED评分）（见彩图18）。

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