第四节 现代中药注射剂的应用与展望
中药注射剂的特点是起效快、作用强，适用于急救或危重患者的治疗，是传统中药的发展与创新，也是临床急症治疗的需要，中药注射剂是中药现代化的重要组成部分，具有不可或缺性。同时由于历史的原因，中药注射剂尚需对制备工艺、质量标准进行全面的改善及提高。中药注射剂“再评价”及“再研究”是一项复杂、艰巨的系统工程，既需要扎实的基础研究作支撑，也需要合理的使用新技术与新工艺，才能使中药注射剂成为真正意义上的创新中药。
一、现代中药注射剂的应用优势
中药注射剂是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物，在中医药学继承和发展的基础上建立的中药新剂型，它打破了中药传统的给药方式，是中药现代化的重要产物，对中华医学宝库有着重要的贡献。随着疾病的变化，防治疾病的方式和手段也在变化，与其他中药剂型相比，注射剂具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速的特点，在抢救神志昏迷、不能口服的重症病人和急救等情况下，一直发挥着独特作用。
中药注射剂是在中药制剂基础上发展起来的一种新剂型，它在中药制剂基础上结合了现代制剂技术，在临床实践和疾病治疗中起着越来越重要的作用。中药注射剂的发展对推动中药的发展和医疗体系的完善都有着重要的意义。中药注射剂为我国独创，具有巨大的研发价值和开拓国际市场的潜力。中药注射剂是一种创新，也是今后开发新药的一个途径。
中药注射剂是中医药现代化的产物，因其独特的功效及特点，被广泛应用于临床疾病治疗；而中药注射剂的发展也经历了从混乱、浮躁到谨慎、理性的过程。随着我国科技的发展和对中药注射剂基础研究力度的加大，对有效成分进行纯化或结构修饰改造，将是创新中药注射剂的重要途径［24］。
中药注射剂是中医治疗急症的一种良好剂型，它吸收现代药物制剂的特点，遵循中医理论体系而发展。由于其生物利用度高，作用迅速，较好地发挥了中药治疗急病重症及疑难病的良好作用，具有良好的发展前景。
中药注射剂有中药急救的作用，和西药优势互补，在某些治疗领域有其不可替代性。在2003年抗击SARS时，生脉注射液起到重要作用；参麦、醒脑静、清开灵注射液在抗击“非典”中均取得了令人瞩目的成绩；临床上遇到休克病人，用参附注射液效果也很好；在治疗革兰氏阴性菌导致的脓毒血症时，血必净+抗生素的治疗效果非常好，中华急救学会经过循证评价，将血必净列入临床路径和指南，这些都体现了中药注射剂的不可替代性。
中药注射剂，尤其是抗肿瘤中药注射液因其能提高机体免疫力，增加机体营养，特别适用于能量消耗大的中、晚期癌症患者，并且在抑制瘤体生长的同时不良反应较少。此外，许多抗肿瘤中药注射液具有镇痛作用，而且无成瘾性，所以日益受到青睐。目前，抗肿瘤中药注射液在抗肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用。
目前，中药注射液在临床上的使用已较为普遍，在一些疾病治疗时表现出了显著的临床疗效，如丹参注射液、生脉注射液、参麦注射液是临床心脑血管疾病的常用药；康莱特注射液和参芪扶正注射液在治疗肿瘤方面也具有较好作用；鱼腥草注射液是常用的抗病毒产品；清开灵注射液等更是被列入内地中医医院急诊必要中成药目录［25］。
随着临床对中药注射剂的认知，中药注射剂产业已经发展成为中药行业重要组成部分。
中药注射剂一直是中药研发的重要领域，在心脑血管疾病、抗肿瘤、抗病毒以及一些急症的治疗领域，中药注射剂发挥着十分重要甚至是不可替代的作用。
中国医药工业信息中心医院处方分析系统（Rx Analysis System，RAS）数据显示，中药注射剂已成为患者需求的重要类型：中药注射剂销售金额约占中成药销售总金额的30%，约占注射剂销售总金额的10%。其均次费用更是高达168.52元，是同期中成药均次费用的1.4倍，注射剂的1.7倍，全部药品的2.3倍。以舒血宁为例，中国医疗保险研究会的报告显示，它在内科使用费用24.93亿，位列第一，治疗疾病数量由2010年的138个增加到2011年的154个。不止局限于个别品种，几乎每种中药注射剂治疗疾病数量都在100种以上，而且还在不断增加。
二、现代中药注射剂的生产展望
中药注射剂质量均一可控是其临床用药安全有效的重要保障，而数字化、智能化技术的应用可以最大程度地减少中药注射剂在生产过程中由人员、设备带来的质量差异，同时由于减少了人员在生产中的实际参与，可以大大避免生产环境的污染，减少注射剂生产风险。因此中药数字化生产过程知识管理系统开发及产业化势在必行。
自动化控制系统，突破了传统的提取工艺，分别对注射液中的每一味中药材的有效成分进行提取，将传统中医药的优势、特色与现代科学技术相结合，不断完善提高数字化提取技术。通过实时监控中药产品内在质量的关键性工艺参数（如温度、压力、液位、体积、密度、时间、pH值等），使药品质量得到不断提升。中药提取自动化技术和传统的制药工艺相比具有以下突出优势：自动化操作避免人为误差，工序之间物料转移自动化，数字化提取，生产数据报表可追溯，提高设备利用率及完善的安全连锁设置。
中药注射剂生产数字化项目完成后，将实现中药注射剂品种制药过程海量数据的存储、查询、检索和统计分析，为企业实施高水平的中药注射剂数字化生产提供技术支撑，从而实现中药注射剂品种自动化与过程质量控制系统的集成。中药注射剂生产工程的自动化与智能化，推进我国建立中药标准化研究体系和生产体系，为实现中药现代化提供示范样本。
注射剂中的不溶性微粒一般在溶液状态下可通过肉眼观察到，这些异物在进入人体血液后危害患者健康，严重者危及病人的生命。在生产过程中，胶塞屑进入输液，玻璃瓶间的碰撞形成的玻璃屑均属于不溶性微粒。
针对这些可见异物，制药过程中采用人工灯检的方法进行检测，但易产生疏漏。目前，基于机器视觉的大输液可见异物智能在线检测系统已经研发成功。该系统利用先进的视觉成像设备和特定的硬件平台完成对原始被检输液产品的拍摄。在图像处理方面，选用改进后的均值滤波器对图像进行处理，并利用序列图像在时间和空间上的相关性，利用流水线管道结构，实现微小异物的提取，最后采用自适应阈值法分割出运动异物［26］。
近红外技术是通过快速检测药物体系的光谱信息，通过数学模型转换为指纹图谱数据，实现对药物体系中化学成分群的实时监测，从而对中药生产过程进行智能控制［27］，近红外在线检测示意图见图1-9。近年来，近红外光谱分析技术在中药制药工业的应用日益广泛，成为生产过程在线检测的首选，欧洲药典、美国药典及中国药典都出台了与近红外应用相关的指导文件。
近红外以其检测速度快、高准确度、非破坏性、检测对象状态多样性、多通道多成分同时检测等特点［28］。近红外在线检测技术提供了实时的、对中药药效成分群作定性、定量分析的能力，因此，集成NIR在线检测技术的中药生产智能化控制系统将是中药注射剂行业发展的一个重要方向。但是，光谱范围和光谱处理方法的选择对所建模型的准确度影响很大，应对各种情况分析结果进行对比，以选择合适的光谱范围和处理方法［29］。
超频振动膜滤技术是基于机械的高频振动，在滤膜表面产生高剪切力的新型、高效的“动态”膜分离技术。VSP技术应用范围很广，适用性强，非常适合中药复杂溶液体系。该技术可有效解决目前困扰“静态”膜分离技术的膜污染、堵塞等问题，加大滤过效率，并减少膜的清洗周期，延长膜的使用寿命。常规错流过滤与超频震动膜过滤原理图见图1-10。
与传统的水提醇沉、加热浓缩工艺比较，超频振动膜滤技术具有提高生产效率，降低环境污染、减少能耗、提高中药制剂的质量的优势，具有良好的应用前景。VSP技术替代水提醇沉、加热浓缩等传统工艺应用于制剂的除杂澄清、药液的脱水浓缩、无菌制剂的除菌、热原等，有着较大的可行性和优势［30］。
危害分析与关键控制点（hazard analysis critical control point，HACCP）是药品质量风险管理的主要工具，有助于监控生产过程的关键控制点。应用HACCP原理建立中药注射剂综合标准化质量控制体系，就是将以往那种单纯用标准把握产品质量的做法，改为对中药注射剂产品的原料、生产、贮藏、运输、临床使用等整个过程采用HACCP原理进行分析，确定关键控制点，单独制定中药注射剂一系列的特定标准、技术指导原则、规范性文件，达到综合标准化控制产品质量的目的。
近年来，HACCP作为一种有效的控制体系，在保证产品安全的预防性管理中得到了广泛运用。药品生产企业建立中药注射剂综合标准化质量控制体系，也是通过对自己产品质量的设计和研究，将国家发布的药材生产管理规范GAP（good agrioulture practice）、药品生产质量管理规范GMP（Good Manufacturing Practice）、药品经营质量管理规范GSP（Good Supply Practice）等一系列规章制度和规范性文件中有关条款进一步明确细化的过程。主要包括危害分析、确定关键控制点、确定关键控制点的关键限制、建立程序监测关键控制点、确定纠偏措施、建立有效的记录保持体系以使HACCP体系文件化、建立验证审核程序等原理。
多工序多指标统计质量控制（multistage multivariate statistical quality control，MMSQC）方法对多个批次的各个工序中间体的成分指标含量数据做多向主成分分析（multi-way principle component analysis，MPCA），计算各个工序中间体的Hotelling T2和SPE（squared prediction error）统计量，建立多变量控制图，用于监控批次的中间体质量。当中间体质量超出控制限度时，通过分析Hotelling T2或SPE的贡献图，易于发现哪些成分指标的含量或成分含量的比例关系与建模批次相比有明显变化。
和传统的单指标监控方法相比，MMSQC方法具有较多优点。中药成分复杂，产品质量不仅与有效成分有关，也与其他成分（如糖类和蛋白质）的含量有关，这就使得对中间体质量的监控需要大量的指标成分，此时多指标监控方法就能体现出更大的优势。此外，多指标监控是对多个成分指标含量的综合监控，当中间体质量超出控制限时，可以在贡献图上分析各个成分指标对中间体质量异常的影响大小，运用单指标监控进行分析则较为困难［31］。
中药注射剂可追溯管理或其系统的建立、数据收集应包含整个制药生产链的全过程，从原材料的产地信息到产品的加工过程、直到终端用户的各个环节。可追溯管理，能够为患者提供准确而详细的有关产品的信息。可追溯是有效的监督工具。中药生产全过程溯源示意图见图1-11。
在实践中，“可追溯性”指的是对商品供应体系中商品构成与流向的信息与文件记录系统。目前，许多国家的政府机构和消费者都要求建立食品供应链的可追溯机制，并且许多国家已开始制定相关的法律，以法规的形式将可追溯纳入食品物流体系中。在欧美的许多国家，不具有可追溯功能的食品已被禁止进入市场。
国际食品法典委员会（codex alimentarius commission，CAC）与国际标准化组织ISO（8042：1994）把可追溯性的概念定义为“通过登记的识别码，对商品或行为的历史和使用或位置予以追踪的能力”。可追溯性是利用已记录的标识（这种标识对每一批产品都是唯一的，即标识和被追溯对象有一一对应关系，同时，这类标识已作为记录保存）追溯产品的历史（包括用于该产品的原材料、零部件的来历）、应用情况、所处场所或类似产品或活动的能力。
实施可追溯性管理的一个重要方法就是在产品上粘贴可追溯性标签。可追溯性标签记载了可读性标识，通过标签中的编码可方便地到药品数据库中查找有关药品的详细信息。通过可追溯性标签也可帮助企业确定产品的流向，便于对产品进行追踪和管理。就中药注射剂而言，建立追溯体系，更利于高风险药品的质监监管与责任追责。