第五节　血液与生理性止血

血液是指在心血管循环中流动的一种红色、不透明、黏稠的液体，主要起着运输物质的作用。因此，运输是血液的基本功能，一方面，将机体获取的O₂和营养物质运送到各器官、细胞，将内分泌腺产生的激素运输到相应的靶细胞；另一方面，血液又将细胞代谢产生的CO₂及代谢产物运送到相应器官而排出体外。血液还具有缓冲功能，它含有多种缓冲物质，可缓冲进入血液的酸性或碱性物质引起血浆的pH变化。此外，血液还具有重要的防御与保护功能，参与机体的生理性止血、血液凝固与纤维蛋白的溶解，抵御细菌、病毒等微生物引起的感染和各种免疫反应。

一、血液及其生理功能

（一）血液组成

血液由血浆和悬浮于其中的血细胞组成。正常成人的血液总量占体重7%～8%，其中血细胞成分约占血液容积45%，包括红细胞、白细胞、血小板；正常人血液中红细胞数量为男性（4.0～5.5）×1012/L、女性（3.5～5.0）×1012/L，白细胞数量为（4.0～10.0）×109/L，血小板数量为（100～300）×109/L。血浆占血液容积55%，为一种淡黄色的透明液体，含水91%～92%，其余为溶质，溶质中主要成分为血浆蛋白占6.2%～7.9%，无机盐占0.9%，非蛋白有机物占1%～2%。

（二）血细胞的生理功能

1. 红细胞（red blood cells）

成熟红细胞呈双凹圆盘形、具有较大的表面积，有利于气体交换；成熟红细胞直径为7～8μm，细胞内无细胞核和细胞器，主要是血红蛋白（hemoglobin，Hb），具有结合与输送O₂和CO₂的功能；平均寿命120d。红细胞还具有可塑变形性、渗透脆性与悬浮稳定性等生理特性。此外，红细胞还参与对血液中酸、碱物质的缓冲及免疫复合物的清除。

2. 白细胞（leukocyte）

白细胞为无色、有核的细胞，在血液中一般呈球形。白细胞种类多、形态和功能各异，主要包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞；各类细胞在血液中停留时间长短不同，一般不超过3d，主要存在于循环血液之外。白细胞具有变形、趋化、游走与吞噬等生理特性，是机体防御的重要组成部分。其中，中性粒细胞的含量最多，其功能为吞噬异物尤其是细菌，是机体抵御细菌的第一道防线；单核细胞的功能为清除死亡或不健康的细胞、微生物及其产物等，是抵御入侵细菌的第二道防线；嗜酸性粒细胞具有抗过敏和抗寄生虫作用。因此当白细胞数目减少，尤其是中性粒细胞减少，易诱发各种感染。

3. 血小板（platelet）

血小板体积小，无细胞核，呈双面微凸的圆盘状，直径2～3μm，平均存活7～14d，但只在最初两天具有生理功能。主要参与机体的止血与凝血过程，具有黏附、释放、聚集、收缩与吸附的生理特性，有助于维持血管壁的完整性。若血小板减少或功能障碍均可导致血管壁的完整性降低，出血风险增加，生理性止血功能降低。

二、血液的理化特性

（一）血液的比重

正常人全血的比重为1.050～1.060，血浆的比重为1.025～1.030。全血比重主要决定于血液中红细胞数量的多少，血浆的比重则主要决定于血浆蛋白的含量。

（二）血液的黏滞性

黏滞性取决于液体中分子或颗粒之间的摩擦力。用相同口径的垂直细玻璃管测定血液、血浆和蒸馏水流下的速度可以得到血液或血浆与水相比的相对黏滞性。血液的相对黏滞性为4～5；血浆的相对黏滞性为1.6～2.4。全血的黏滞性主要决定于红细胞数；血浆的黏滞性则主要决定于血浆蛋白的含量。水的黏滞性不随流速改变，血液在流速很快的动脉内也不改变其黏滞性；但若流速小于一定限度时，则黏滞性与流速成反比关系，这是由于血流速度缓慢时，红细胞可发生叠连而使血液的黏稠性增加。血液在较粗的血管内流动时，血管口径对血液黏滞度不发生影响。但当血液在直径＜0.3mm的小动脉内流动时，则在一定范围内血液的黏滞度随着血管口径的变小而降低。在管腔较小的血管插入导管，可降低局部血管的流速，增加血液的黏度，甚至引起血管堵塞，因此，在进行静脉置管时，必须在尽可能大的静脉内置入能满足治疗需要的最小直径的导管，使被置管的血管局部有足够的空间让血液通过，避免局部血栓发生。

（三）血浆渗透压

渗透压通常指溶液中溶质分子通过半透膜吸水的能力，其大小与单位体积中溶质颗粒（分子或离子）数的多少成正比，而与溶质颗粒的种类和大小无关。正常人血浆渗透压为280～310mmol/L，主要来自溶解于其中的晶体物质。血浆渗透压由两部分溶质构成，一是溶解在血浆中的晶体物质，约80%来自Na+和Cl-，称为血浆晶体渗透压；另一部分是由血浆中的蛋白质形成，称血浆胶体渗透压，这部分的渗透压小，不超过1.5mmol/L。在血浆胶体渗透压的形成中，由于白蛋白分子量较其他种类蛋白质小，且其分子数量远多于球蛋白，故血浆胶体渗透压主要来自白蛋白。若白蛋白明显减少，即使球蛋白增加且保持血浆总蛋白含量基本不变，血浆胶体渗透压也可明显降低。血浆渗透压在一定范围内保持相对恒定，对于调节血液和组织间水的交换，保持血细胞及体液的正常含量和血细胞的正常形态都是非常重要的。

（四）血液的酸碱度

正常人血浆pH为7.35～7.45。血浆pH主要决定于血液中缓冲酸碱的物质，从而保持血液酸碱度的相对稳定。血浆中的主要缓冲对有：NaHCO₃/H₂CO₃；蛋白质钠盐/蛋白质；Na₂HPO₄/ NaH₂PO₄，其中以NaHCO₃/H₂CO₃最为重要。机体通过呼吸排出CO₂，以调节血浆中H₂CO₃浓度，肾脏生成尿调节血浆中NaHCO₃的浓度，从而使两者保持适当的比值，使血浆pH在正常范围内波动。

三、生理性止血的基本过程

正常情况下，小血管受损后引起的出血，在几分钟内就会自行停止，这种现象称为生理性止血。生理性止血是机体重要的保护机制之一。当血管受损时，一方面要迅速形成止血栓以避免血液的流失；另一方面要使止血反应限制在损伤局部，保持全身血管内血液的流动状态。

出血时间指用小针刺破耳垂或指尖，使血液自然流出，然后测定出血延续的时间，这段时间称为出血时间，正常出血时间为1～3min。出血时间的长短可反映生理止血功能的状态。生理性止血功能降低时，可有出血倾向；而生理性止血功能过度激活，则可能导致血栓形成。生理性止血的过程主要包括血管收缩、血小板血栓形成和血液凝固三个过程。

（一）血管收缩

血管收缩是人体对出血最早的生理性反应。当血管受损时，局部血管发生收缩，导致管腔变窄、破损伤口缩小或闭合。血管收缩通过神经反射及多种介质调控完成，如5-羟色胺、血栓烷A₂等缩血管物质。

（二）血小板血栓形成

血管受损时，血小板通过黏附、聚集及释放反应参与止血过程：

1.血小板膜糖蛋白作为受体，通过血管性血友病因子的桥梁作用，使血小板黏附于受损内皮下的胶原纤维，形成血小板血栓，机械性修复受损血管。

2.血小板膜多种糖蛋白复合物，通过纤维蛋白原、的作用互相连接而致血小板聚集。

3.聚集后的血小板活化，分泌或释放一系列活性物质，如血栓烷A₂、5-羟色胺等，进一步促使血管收缩、血小板发生不可逆聚集，使血流中的血小板不断地聚集黏附于内皮下的胶原与血小板上，形成血小板止血栓，从而将伤口堵塞，达到初步止血，也称一期止血。

（三）血液凝固

上述血管内皮损伤，启动外源及内源性凝血途径，在磷脂、血栓烷A₂等的参与下，经过一系列酶促反应使血浆中可溶性的纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白，并交织成网，把血细胞及血液的其他成分网罗其中，从而形成纤维蛋白血栓，以加固止血栓，血栓填塞于血管损伤部位，使出血停止，也称二期止血。最后，局部纤维组织增生，达到永久性止血。

在生理性止血过程中，血管收缩、血小板止血栓形成及血液凝固三个过程是相继发生并相互重叠，密切相关的。只有在血管收缩使血流减慢时，血小板黏附才容易实现；血小板激活后释放的5-羟色胺和血栓烷A₂又可促进血管收缩；活化的血小板可促进血液凝固而具有凝血功能；血液凝固的反应也可促进血小板的活化。此外，血凝块中血小板的收缩，可引起血块回缩，挤出其中的血清，而使血凝块变得更为坚实、牢固地封住血管的破口。血小板在生理性止血的三个环节中均起重要作用，所以在止血过程中血小板至关重要。当血小板减少或功能降低时，出血时间就会延长。凝血因子参与完成的凝血过程对止血也十分重要，当凝血功能出现障碍时，将会导致出血时间延长。正常止血机制及相关因素的作用（图2-15）。

四、凝血机制

血液从液体的状态转变成不流动的凝胶状态的过程，称为血液凝固，简称凝血。它是人体生理止血过程的一个重要方面。当血液流出血管外，本来透明液体的血浆，逐渐出现许多有黏性的丝状纤维蛋白，即血浆中的可溶性纤维蛋白原转变成了不溶性的纤维蛋白；当形成的纤维蛋白交织成网时，可把血细胞及血液中的其他成分网罗在内，从而形成血凝块，即血液凝固。血液凝固是无活性的凝血因子（酶原）被有序地、逐级放大、激活，转变为有蛋白降解活性的凝血因子，即所谓的“瀑布学说”等一系列复杂的酶促反应过程。血液凝固需要多种凝血因子的参与，凝血因子按一定顺序相继激活而生成凝血酶，最终使纤维蛋白原变为纤维蛋白。

（一）凝血因子

血浆与组织中直接参与血液凝固的物质，统称为凝血因子。目前已知直接参与人体凝血过程的凝血因子有14个，凝血因子的名称、命名、合成部位、主要作用及特性见表2-4。

（二）凝血过程

经典凝血学说认为，凝血过程根据其启动环节不同分为外源性（以血液与TF 接触为起点，也称 TF 途径）和内源性（以 FⅫ激活为起点）两种途径，在活化的因子 Ⅹ（FⅩa）之后直至纤维蛋白形成是共同通路。凝血过程可分为凝血酶原酶复合物的形成、凝血酶形成和纤维蛋白形成三个基本步骤见图 2-16。

1. 凝血酶原酶复合物形成

凝血酶原酶复合物形成有两条途径：内源性凝血和外源性凝血途径。

（1）内源性凝血途径：

指参与凝血的因子全部来自血液，由 FⅫ因子被激活而启动的凝血过程。当血管损伤时，内皮细胞完整性破坏，内皮下胶原暴露，FⅫ与带负电荷的胶原接触而激活，转变为活化的因子Ⅻ（FⅫa）；FⅫa激活因子Ⅺ（FⅪ）；在 Ca2+ 存在的条件下，活化的因子Ⅺ（FⅪa）激活FⅨ。活化的因子Ⅸ（FⅨa）、因子Ⅷ∶C（FⅧ∶C）及磷脂在 Ca2+ 的参与下形成复合物，即内源性途径因子Ⅹ酶复合物，可进一步激活 FⅩ、生成 FⅩa。

（2）外源性凝血途径：

由来自血液之外的组织因子（因子Ⅲ）与血液接触而启动的凝血过程，又称组织因子途径。组织因子是一种跨膜糖蛋白，广泛存在于大多数非血管细胞表面及血管外膜层。在生理情况下，直接与循环血液接触的血细胞和内皮不表达组织因子，但约有 0.5%FⅦ处于活化状态（FⅦa）。当血管损伤时，内皮细胞表达组织因子（TF）并释入血流。TF 与凝血因子Ⅶ（FⅦ）或活化的因子Ⅶ（FⅦa）在钙离子（）存在的条件下，形成 TF/FⅦ或 TF/FⅦa 复合物，这两种复合物均可激活因子Ⅹ（FⅩ），后者的激活作用远远大于前者，并还有激活因子Ⅸ（FⅨ）的作用。

上述两种途径激活 FⅩ后，凝血过程即进入共同途径。在 Ca2+的作用下，FⅩa、因子Ⅴ（FⅤ）与磷脂形成复合物，即凝血酶原酶复合物，也称凝血活酶，激活凝血酶原。通过外源性途径最终生成凝血酶原激活物，所需的反应步骤较内源性途径少，通过外源性途径凝血发生较快，需要的时间较短；而内源性途径凝血发生较慢，需要的时间较长。然而，在实际凝血过程中内源性凝血途径和外源性凝血途径往往同时参与凝血，两者相互联系，相互促进，共同完成凝血过程。

2. 凝血酶形成

血浆中无活性的凝血酶原在凝血活酶的激活作用下，转变为蛋白分解活性极强的凝血酶。凝血酶形成是凝血连锁反应中的关键，主要分解纤维蛋白，并能激活多种凝血因子，使凝血过程不断加速。

3. 纤维蛋白形成

在凝血酶作用下，纤维蛋白原依次裂解，释出肽 A、肽 B，形成纤维蛋白单体，单体自动聚合，形成不稳定性纤维蛋白，再经活化的因子（F a）的作用，形成稳定性交联纤维蛋白。现代凝血学说认为，凝血过程分为两个阶段。首先是启动阶段，这是通过外源性凝血途径（TF 途径）实现的，由此生成少量凝血酶。然后是放大阶段，即少量凝血酶发挥正反馈：激活血小板，磷脂酰丝氨酸由膜内移向膜外发挥磷脂作用；激活 FⅤ、激活 FⅧ；在磷脂与凝血酶原存在条件下激活 FⅪ（FⅪ作为TF途径与内在途径连接点），从而生成足量凝血酶，以完成正常的凝血过程（图 2-17）。

五、抗凝与纤维蛋白溶解

除凝血系统外，人体还存在完善的抗凝及纤溶系统。体内凝血与抗凝、纤维蛋白形成与纤维蛋白溶解维持着动态平衡，以保持血流的通畅。

（一）抗凝系统

生理状态下发生轻微的血管损伤，人体内会有少量的凝血因子被激活，但循环血液并不凝固，即便是组织损伤后发生生理性止血时，止血栓也只局限于损伤局部，而不会导致全身血液凝固，是因为人体内生理性凝血过程是多因素保持一种平衡状态的结果。体内的生理性抗凝物质主要有抗凝血酶、蛋白 C系统、组织因子途径抑制物、肝素等，分别抑制激活的维生素 K 依赖性凝血因子（FⅦa 除外）、激活的辅因子 FⅤa 和 FⅧa，以及外源性凝血途径。

1. 抗凝血酶

是人体内最重要的抗凝物质，约占血浆生理性抗凝活性75%。抗凝血酶生成于肝脏及血管内皮细胞，主要功能是灭活 FⅩa 及凝血酶，对其他丝氨酸蛋白酶如 FⅨa、FⅪa、FⅫa 等亦有一定灭活作用，其抗凝活性与肝素密切相关。

2. 蛋白C系统

蛋白C系统由蛋白C、蛋白S、血栓调节蛋白等组成。蛋白C、蛋白S 为维生素K依赖性因子，在肝内合成。血栓调节蛋白则主要存在于血管内皮细胞表面，是内皮细胞表面的凝血酶受体。凝血酶与血栓调节蛋白以1∶1形成复合物，裂解蛋白C，形成活化的蛋白C，活化的蛋白C以蛋白S为辅助因子，通过灭活FⅤ及FⅧ而发挥抗凝作用。

3. 组织因子途径抑制物

为一种对热稳定的糖蛋白，内皮细胞可能是其主要生成部位。组织因子途径抑制物的抗凝机制为：

（1）直接对抗FⅩa.

（2）在Ca2+存在的条件下，有抗TF/FⅦa复合物的作用。

4. 肝素

为硫酸黏多糖类物质，主要由肺或肠黏膜肥大细胞合成，通过增强抗凝血酶的活性而间接发挥抗凝作用。肝素与抗凝血酶结合，导致抗凝血酶构型变化，活性中心暴露，变构的抗凝血酶与因子Ⅹa或凝血酶以1∶1结合成复合物，导致上述两种丝氨酸蛋白酶灭活。近年研究发现，低分子量肝素的抗FⅩa作用明显强于肝素钠。此外，肝素还有促进内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物、增强纤溶活性等作用。

5. 血管内皮细胞的抗凝作用

血管内皮细胞在防止血液凝固中起了重要作用。正常的血管内皮光滑完整，可防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免凝血系统的激活和血小板的活化。血管内皮还具有抗血小板和抗凝血的功能：

（1）血管内皮细胞合成、释放前列腺素和氧化亚氮，抑制血小板的聚集。

（2）血管内皮细胞膜有胞膜ADP酶，分解ADP，抑制血小板的激活。

（3）血管内皮细胞表面存在硫酸乙酰肝素蛋白多糖，血液中的抗凝血酶与之结合后，可灭活FⅡa、FⅩa等多种活化的凝血因子。

（4）血管内皮细胞合成和分泌组织因子途径抑制物、抗凝血酶等抗凝物质。

（5）血管内皮细胞合成并在膜上表达凝血酶调节蛋白，通过蛋白质C系统的参与对FⅤa、FⅧa的灭活。通过上述过程，内皮细胞可灭活来自凝血部位扩散而来的活化凝血因子，阻止血栓延伸到完整内皮细胞部位。

（二）纤维蛋白溶解

正常情况下，在机体组织损伤后，通过凝血过程所形成的血凝块，当它完成生理止血作用后，将逐步溶解，以利于组织的再生与修复并保持血管内血液的畅通。这一过程依赖于血凝块内的纤维蛋白被溶解，血凝块被液化而完成。纤维蛋白被溶解、液化的过程称为纤维蛋白被溶解（简称纤溶）。若纤溶系统亢进，可因止血栓的提前溶解而有重新出血的倾向；如纤溶系统活力低下，则不利于血管的再通，并可加重血栓栓塞。

1. 组成

纤溶系统主要由纤溶酶原及其激活剂、纤溶酶激活剂抑制物等组成。

（1）纤溶酶原：

一种单链糖蛋白，主要在脾、嗜酸性粒细胞及肾脏等部位生成，血管内皮细胞也有纤溶酶原表达。正常情况下血浆中含有不具活性的纤溶酶原，在激活物的作用下可转变为纤溶酶。

（2）组织型纤溶酶原激活物：

人体内主要的纤溶酶原激活剂，主要在内皮细胞合成。

（3）尿激酶型纤溶酶原激活物：

最先由尿中分离而得名，亦称尿激酶。主要存在形式为前尿激酶和双链尿激酶型纤溶酶原激活物。

（4）纤溶酶相关抑制物：

主要包括α₂-纤溶酶抑制剂、α₁-抗胰蛋白酶及α₂-抗纤溶酶等数种，有抑制纤溶酶等作用。

2. 纤溶系统激活

纤溶可分为纤溶酶原的激活与纤维蛋白（或纤维蛋白原）的降解两个基本过程。纤溶酶原激活是纤维蛋白溶解的关键步骤。正常情况下，纤溶酶原是纤溶酶的无活性前体，只有在被纤溶酶原激活物等激活后转化为纤溶酶才具有降解纤维蛋白的作用。生理情况下，纤溶酶主要生成于纤维蛋白沉积的部位，并可将纤维蛋白和纤维蛋白原分解为许多可溶性小肽。血液凝固过程中纤维蛋白的形成是触发纤溶的启动因素，通过纤溶酶选择性地产生并作用于纤维蛋白形成部位，即血凝块形成的部位，可以溶解纤维蛋白，以清除血凝块，恢复正常的血管结构和血流。体内有多种物质可抑制纤溶系统的活性，主要有纤溶酶原激活物抑制物-1和α₂-抗纤溶酶，两者分别在纤溶酶原的激活水平和纤溶酶水平抑制纤溶系统的活性，防止血凝块过早溶解和避免出现全身性纤溶。

（1）纤溶酶原的激活：

通过两条途径激活。

1）内源性途径：

当FⅫ被激活时，前激肽释放酶经FⅫa作用转化为激肽释放酶，后者使纤溶酶原转变为纤溶酶，致纤溶过程启动。

2）外源性途径：

血管内皮及组织受损伤时，t-PA或u-PA释放入血流，裂解纤溶酶原，使之转变为纤溶酶，导致纤溶系统激活。

（2）纤维蛋白（原）降解：

作为一种丝氨酸蛋白酶，纤溶酶作用于纤维蛋白（原），使之降解为小分子多肽及一系列碎片，称之为纤维蛋白（原）降解产物。

（张佳思）