第四节 纳米刀的问世及临床应用

一、纳米刀的问世及临床应用前期研究

第一台批准商业化应用于软组织消融的IRE治疗仪产于2008年，由位于美国纽约州沃伦县昆斯伯里镇的Angiodynamics有限公司生产，商品名纳米刀（NanoKnifeTM）。它由一台高压脉冲发生仪及若干单用途一次性使用电极针组成。Angiodynamics公司从位于美国加州的尔湾市的Oncobionic有限公司获得了全套技术及知识产权，而后者由在IRE领域颇有研究的前文提到的著名Rubinsky教授部分参与创建。开启了IRE肿瘤消融新领域，是纳米刀发展史上一个里程碑。

同时，人体离体实验、相关免疫、麻醉配合等方面的研究相继展开，为下一步进入临床应用提供了基础保障。

2008年，Rubinsky将IRE消融用于体外前列腺癌的消融，发现IRE消融对前列腺癌组织具有很彻底的杀灭作用。Tekle等人研究发现，电穿孔能够引起细胞膜磷脂酰丝氨酸外露，这种外露可以招致吞噬细胞对其进行吞噬清除。进入电场中的细胞可作为凋亡模拟细胞，因为这些细胞实际上是非凋亡细胞，但是表现出典型的凋亡细胞的特征，从而招致吞噬细胞对其进行非炎症性吞噬清除。他们观察到，这一过程是非热源性的，相关的组织骨架结构得以保存，这就是为什么IRE消融后组织修复较快的原因了。

Ball等在2010年开展了一项IRE消融原发性或转移性肝、肾及肺肿瘤的临床试验，共21例患者，在全麻、应用肌松剂的情况下，CT或超声引导下经皮穿刺置入电极，脉冲电流20～50A，电压500～3 000V。他们发现，在放电过程中，患者上半身的肌肉会发生广泛收缩，需要应用神经肌肉阻滞剂，2例患者术后出现体位性的神经失用症，系术中因CT扫描需要而上肢上举造成的；有些患者出现自限性室性心律失常，需要在术中应用心电同步门控技术。3例患者出现因穿刺而引起的气胸。

总之，随着纳米刀设备的问世，从2008年到2010年这3年的时间内，相关离体消融、免疫及麻醉等方面研究展开，为下一步纳米刀批准应用于临床打下基础。

二、纳米刀国外临床应用获批及临床应用情况

纳米刀在2011年10月24日获得美国食品药品监督管理局（FDA）510（K）认证，批准用于软组织的外科消融，没有批准用于其他特殊的疾病或情况的治疗或处理，是纳米刀发展史上又一个里程碑。

自从IRE被批准应用于临床，就出现了多个中心的临床初步应用经验的报道，在2011年里，值得一提的有两项研究报道。一是Pech等人在2011年对6例肾细胞癌行根治性切除的患者在切除前进行了IRE消融，消融在全麻、心电同步门控下进行。在观察期内，未发现在血液学、血生化方面的异常，心电图ST段及电轴未见相关改变。组织病理学显示：没有相关并发症出现。他认为IRE消融是一项具有潜在优势的、优于现行热消融的治疗方法。二是Thomson等人进行了一项针对IRE消融人类应用有效性及安全性的单中心、前瞻性、非随机阵列研究。38例患者入选，包括晚期肝癌、肾癌及肺癌共69个对其他治疗效果不佳的孤立的病灶，术前、术后即刻、术后1个月、术后3个月对所治疗器官进行临床检查、生化检查及CT扫描。结果显示：术后30d内无死亡病例，起初没有心电同步门控的情况下，4例患者术中出现了短暂性室性心律失常，剩余30例患者使用了心电同步门控，仍有2例出现了心律失常，包括室上性心动过速及房颤。1例患者在IRE消融后出现上输尿管堵塞；1例患者在IRE消融术中无意损伤了肾上腺，出现了短暂性的严重高血压；2例患者因术中上肢长时间上举出现神经失用症；3例患者IRE消融术后进行了病灶的穿刺活检显示完全性凝固性坏死。术后CT显示：69个病灶中有46个达到了完全消融，多数治疗失败的病例集中在肾癌和肺癌。他认为IRE消融术在应用心电同步门控下实施对人类来讲是安全的，消融效果和其他消融方法尚需要进一步比较研究。2项来自临床的报道显示IRE具有较好的实质脏器肿瘤消融效果及较低的并发症发生率。

2012年，也有两项报道值得一提。一是Kingham等对IRE消融治疗邻近血管结构的肝恶性肿瘤的安全性及短期效果进行观察。对2011年1月1日到2011年11月2日期间接受IRE消融治疗的28例患者共65个病灶进行了回顾性分析，均为肿瘤无法手术切除或因位置原因无法进行热消融的患者。效果评价采用局部、区域性或全身性复发及并发症出现情况，当术后增强影像学检查显示消融灶周边存在异常强化时，定义为局部治疗失败。22例采用切开开放式IRE消融，6例采用经皮穿刺途径。平均肿瘤大小1cm（0.5～5cm），25个肿瘤直径小于1cm，邻近肝静脉主干；16个肿瘤直径小于1cm，邻近门静脉主干。主要并发症包括1例术中出现心律失常，1例术后出现门静脉血栓形成，无治疗相关性死亡。随访6个月，有1个肿瘤持续存活，3个肿瘤有局部复发。他认为IRE消融是安全的方法，但还需要大量临床验证观察其远期效果。二是Narayanan等对14例不能手术切除的胰腺癌患者进行了15次经皮穿刺IRE消融治疗。所有患者术前均接受过全身化疗，11例曾接受过放射治疗，肿瘤平均大小3.3cm（2.5～7cm）。术后即刻及术后24h CT扫描显示消融区域血管通畅，2例患者在IRE消融术后4～5个月接受了手术切除，且均达到了切缘阴性切除，1例术后病理显示完全缓解，2例术后11、14个月处于无病生存状态。并发症包括1例全麻过程中出现了自发性气胸及1例胰腺炎，后来均完全恢复。3例死亡均系疾病本身进展所致，无操作相关性死亡。他们认为IRE消融治疗胰腺癌是有效、安全的，进一步前瞻性研究是需要的。在胰腺方面的应用展示了纳米刀巨大的优势，因为其他的热冷消融手段，如射频、微波、氩氦刀等都对胰腺部位的肿瘤消融存在损伤血管及胰管的弊端而被限制了大量使用，唯独IRE能够保持血管及胰管的完整性，而选择性地使肿瘤得到消融。

2013年，有2篇临床报道及1篇基础研究报道需要关注。一是Martin等人报道了一项多中心的前瞻性临床研究，将54例接受IRE消融治疗和85例接受传统放化疗的无法手术切除的进展期胰腺癌患者进行了比较研究发现：两组病灶局部无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为14个月和6个月，两者有统计学差异。无远处转移生存期分别为15个月和9个月，两者也有统计学差异。总体生存期（overall survival，OS）分别为20个月和13个月，两者也有统计学差异。二是Cannon等人对44例肝肿瘤（肝细胞癌14例，肝转移瘤30例）的IRE消融效果及安全性进行了分析。结果显示：9例患者出现并发症，30d内消失；局部无复发生存率在3个月、6个月及12个月分别为97.4%、94.6%及59.5%；发现直径大于4cm的肿瘤IRE消融术后复发率较高。同时，有关IRE消融的基础研究也在进一步展开，如在除了肝、肾及肺等常用于消融治疗的器官外，对其他器官如大脑及直肠，也进行动物实验探索。在基础研究方面，Ben David等人通过对猪的不同器官进行IRE消融发现：不同的组织，其导电性能不同，对IRE消融敏感性也不同；电极针的位置、方向及消融区域的组织不均一性等因素都影响消融体积的大小。

随着IRE的临床应用的深入，并发症方面的观察是大家所关心的，相关的报道也逐年增加，2014年有以下几篇文献值得关注。Moir等人进行了一项关于晚期胰腺癌患者接受IRE消融的荟萃分析，涉及41篇文章，74例患者，结果显示接受IRE消融和不接受IRE消融的患者术后PFS分别为14个月和6个月；OS分别为20个月和11个月，两者有统计学差异。Narayanan等人对101例共129个邻近血管的肿瘤病灶接受IRE消融后的血管通畅情况进行了回顾性分析，129个邻近血管的肿瘤病灶中涉及肝脏100个、胰腺18/个、肾脏3个、盆腔1个、主动脉下腔静脉旁淋巴结2个、肾上腺2个、肺脏1个、腹膜后1个、原Whipple术后手术床1/129个，一共涉及血管158条，肿瘤离血管距离平均为2.3mm±2.5mm，平均肿瘤大小为2.7cm±1.5cm，平均随访时间10.3个月，结果发现血管异常7条（4.4%），没有发现病灶与血管的距离与术后血管异常（狭窄或血栓形成）之间存在相关性。Martin等人的一项多中心107例累及血管的肿瘤患者接受IRE消融的研究也无明显的血管并发症发现。Valerio等人对34例经直肠超声引导下穿刺前列腺癌IRE消融的患者进行了观察随访（随访时间1～24个月，中位时间6个月）发现：有12例出现1级并发症，10例出现2级并发症，没有3级并发症。并发症分级参考美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）不良反应事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）：1 级，轻度，无症状或轻度症状，仅临床或诊断发现，无需处理；2级，中度，最小的、局部的，日常生活不受影响；3级，重度或具有重要医学意义，但不会立即危及生命，需要住院治疗，或致残，或自理性日常活动受限；4级，危及生命，需要紧急治疗；5级，死亡。影像学显示有6例患者存在局部肿瘤的存活。局部IRE消融能够有效灭活前列腺癌组织，最大限度地保留泌尿生殖功能。Nielsen等人对28例接受IRE消融的患者其麻醉情况观察发现：肝、肾及小骨盆部位的IRE消融不良反应很轻微且可控。目前认为，麻醉方式要选择全麻加肌肉松弛药及心电同步门控技术，电脉冲似乎不会引起脑电的异常。在基础研究方面，Dunki Jacobs等人通过猪的不同器官的IRE消融，将热电偶置于电极旁0.5cm及1.0cm的位置测温，探索电极旁组织产热情况时，发现所有电极旁的温度都会高于基础体温（36℃），尤其是距离电极0.5cm的部位温度更高。进一步行多因素分析，发现在诸多因素中（组织类型、脉宽、电极暴露长度、电极数目、是否重复治疗、消融区域是否存在金属物体，如金属夹或支架），组织类型中肾脏的消融（最高达62.8℃）、脉宽达100μs（最高达54.7℃）、电极暴露长度达3cm（最高达52.0℃）及消融区域有金属存在（最高达65.3℃）都会产生高于组织热损伤的临界温度（54℃，持续10s）。提示在临床实际应用中，为了防止出现热损伤，要充分考虑到上述因素。建议探针暴露长度在肝组织要小于2.5cm，在胰腺要小于1.5cm，最大脉宽不应超过90μs，电极之间的距离保持在1.5～2.3cm之间，这样就相对安全，从而避免热损伤的出现。Choi等人将成对的IRE消融电极在超声引导下放置于猪肝门胆管周围，分为靠近胆管（≤ 2mm）和非靠近胆管（＞ 2mm），放置方式分为骑跨方式和同侧方式，在IRE消融术后2d、4周及8周分别行影像学及组织学观察，胆管狭窄分为 5 级：0 级，无狭窄；1 级，≤ 50% 狭窄；2 级，＞ 50% 狭窄不伴有扩张；3 级，＞ 50% 狭窄伴有扩张；4级，＞ 50%狭窄伴有扩张且有转氨酶升高。发现非靠近胆管者5例中未出现胆管狭窄，靠近胆管者7例中有6例出现狭窄，其中5例出现1级狭窄，1例出现2级狭窄，没有3级以上狭窄出现。电极放置方式骑跨方式和同侧方式之间无统计学差异。组织学显示，狭窄胆管壁出现少许改变。

2015年的热点还是集中在大量的临床应用经验报道、并发症的进一步观察，以及基础研究领域，旨在拓宽IRE临床应用范围的动物实验研究也全面展开。在临床研究方面，Froud等人观察124例接受肝IRE消融的患者术后肝功能情况发现：74.1%的患者肝功能指标在术后24h内升高，1/3的患者能够达到正常水平的20倍以上，95%的患者在1周后开始下降，平均10周内消退，转氨酶升高的水平与消融的范围无关。认为大部分患者术后肝功能下降，但是自限性的，不需要预先处理，这一点和射频消融及冷冻消融相似。Dollinger等回顾性分析85例共114个肝脏恶性肿瘤IRE消融并发症的发生情况：严重并发症发生率为7.1%，以肝脓肿多见，占4/6，尤其是行胆肠吻合手术的患者，胆肠吻合手术史是IRE术后出现严重并发症的独立危险因素；一般并发症为18.8%，包括出血及门静脉血栓形成。Dollinger等对43例邻近或累及血管的肝脏恶性肿瘤患者进行了IRE消融治疗，共191条静脉位于IRE消融区域周围，29%被消融区包绕，41%邻近消融区，30%位于距消融区边缘0.1～1cm的位置，结果发现9.9%血管出现了并发症，包括局部门静脉血栓形成2例、完全性门静脉血栓形成3例、门静脉狭窄14例。随访0～14个月，平均5.7个月，血栓溶解2例，狭窄完全解除者8例，部分解除1例。经多因素分析发现血管包埋于消融区、消融区邻近门静脉及使用3根以上电极是IRE术后容易出现血管并发症的危险因素。随着IRE临床应用的深入，发现IRE在肝脏部位的消融，术后复发率达31%，其局部复发达到了10%。Golberg等通过电场分布的有限元素法分析发现消融区存在大血管及丛状管道结构者，血管内的血流可以造成局部电场强度减弱60%。大鼠的体内实验也证实，邻近大血管及丛状管道结构周围的细胞在IRE之后，受损数量少于无血管结构的肝实质，以及孤立、小血管周围的区域。提出可能存在类似于温度依赖性消融的热沉降效应，称为电场沉降效应（electric field sinks）。Ricke等的一项多中心的前瞻性肺原发性及继发性恶性肿瘤的IRE消融效果的Ⅱ期临床试验结果表明：该试验并没有达到理想效果，术后发现61%存在肿瘤进展，稳定4%，部分缓解4%，完全缓解30%，针道转移13%。由此指出，IRE对肺脏的恶性肿瘤效果不理想，可能与电极和空气接触面较大有关。

在基础研究方面，围绕开拓IRE更多领域及临床应用安全性方面的动物实验研究还在继续开展。Song等人对兔子的股骨用1 090V/cm及1 310V/cm（120次脉冲）强度进行消融，未发现骨折出现，在术后4周消融区域出现新生血管形成、骨的机械强度减弱；术后8周表现为成骨过程活跃，随即达高峰；12周时活跃程度仍然保持高水平，骨的机械强度恢复。他们认为IRE消融能够保持骨皮质的完整性，消融局部会很快出现骨再生。Rossmeisl等对7只患有脑胶质瘤并接受了IRE消融的狗进行观察，发现术后1只出现了致命性的吸入性肺炎，另一只出现了治疗相关性脑水肿，导致短暂的神经功能恶化。7只狗的生存时间为1～940d，平均119d。Song等对70例兔子的跟腱进行IRE消融，并和70例射频消融者进行了比较，发现两种消融方法均能够使跟腱细胞成分破坏，不同的是3d后，射频组兔子跟腱出现断裂，IRE组跟腱未出现断裂，其生物机械特性得到了保留。2周时，可见IRE组跟腱出现细胞再生，新生血管形成等修复征象，12周时其完整性得到恢复。这一实验对邻近跟腱的软组织肿瘤IRE消融提供了安全性依据。Wong等对9头猪的股血管神经束进行了IRE消融，在术后24h、1周、3周时处死动物行组织学观察。术后7头可以站立并行走，2头1周内站立并行走；术后影像学检查及大体病理观察示股血管通畅；在7d时，镜下观察显示75%的猪存在静脉血栓，1例存在轻度神经周围炎症。股神经大体及镜下均未见异常，而股血管神经束周围的肌肉等软组织表现为明显的坏死、血肿形成及炎症反应，提示IRE在肌肉组织肿瘤的应用中对邻近的神经血管束存在安全性问题。Srimathveeravalli等对5头猪采用输尿管腔内IRE消融，脉冲强度1 000～3 000V/cm，增量500V，脉宽100μs，频率90个/min。术后即刻静脉肾盂造影示输尿管通畅，无1例输尿管穿孔发生。术后4h组织学观察示：输尿管达到了从黏膜至外皮的全层消融，但在任何强度的脉冲下，结缔组织结构都得到了保留。进一步证实IRE在邻近输尿管部位软组织肿瘤消融的安全性。Wagstaff等对8头猪的肾脏进行IRE消融（脉冲强度1 500V/cm，脉宽90μs，次数70，频率90个/min），观察产热情况，3根针布针消融区中心温度最高达57℃（49℃±10℃），消融区周围1cm区域为40℃（36℃±3℃）；4根针布针消融区中心温度最高达79℃（62℃±16℃），消融区周围1cm区域为42℃（39℃±3℃）。提示IRE也可产生致死性热效应，建议在主要结构部位的IRE消融，需要监测温度。

2016年，随着IRE消融在临床中的大量应用，相关前瞻性、Ⅰ期、Ⅱ期的临床试验结果相继发表，人们所关心的有关新技术应用的并发症的观察结果也越来越多；临床应用技术方面的改进等也在逐渐深入；针对临床应用中遇到的问题，有针对性的基础研究方面也有了较大发展。Van den Bos等的一项16例前列腺癌的前瞻性临床Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示，IRE术后4周前列腺根治性切除组织学显示：所有消融区域的细胞完全坏死、纤维化。组织学上消融区域大于布针区域，3针布针时约大于2.9倍，4针布针时约大于2.5倍。Scheffer等的一项名为PANF的晚期胰腺癌的IRE消融前瞻性临床研究试验结果显示：25例患者，肿瘤大小3.3～5.0cm，平均4.0cm，12个月随访发现平均无疾病生存期为8个月，平均局部病灶进展时间12个月，平均总体生存期（OS）11个月。出现1、2级并发症12例，3级并发症9例，4级并发症1例。Niessen等的一项34例68个病灶的肝脏恶性肿瘤IRE消融的前瞻性临床研究，肿瘤直径为2.4cm±1.4cm，18.5%由于消融不彻底或局部复发而需要重复治疗，3、6、12个月无复发生存率分别为87.4%、79.8%及74.8%。平均肿瘤进展时间为15.6个月。并发症发生率为27.5%，严重并发症包括腹腔内大量出血、部分性门静脉血栓形成及肝脓肿；轻度并发症包括肝内血肿及无明显临床症状的气胸。Dollinger等人报道了24例肝脏恶性肿瘤患者，消融区域累及55条胆管，其中包绕33条、毗邻14条，距离消融区0.1～1.0cm范围8条。术后MRI提示15条胆管损伤（狭窄8例，扩张7例），3例患者出现术后胆红素的升高。多因素分析发现患者年龄与IRE术后出现胆管损伤有关。Kambakamba等人报道了43例肝、胆、胰及腹膜后恶性肿瘤的IRE消融结果，显示不良反应率达47%，主要是心血管方面的多见，占90%，包括血压升高77%，心律失常16%。除1例外都需要医学干预。1例心律失常者被迫中止IRE手术；出血1例，技术问题1例。多因素分析显示：既往有心血管疾病和电极针靠近腹腔干是引起心血管不良反应的危险因素。

在应用技术方面，Beyer等人应用机器人引导穿刺进行IRE消融，大大提高了穿刺的效能及准确性。同时，还认为CT立体导航系统的应用能够提高穿刺效能及准确性。Sano等人应用单极针加接地板，体外模拟能够产生接近球形的消融区域。Wandel等人双针消融时，采用3 000V电压及70μs脉宽，90次循环，产生（3.8cm±0.4cm）×（2.0cm±0.3cm）大小消融面积，若6次循环，产生（4.5cm±0.4cm）×（2.6cm±0.3cm）大小消融面积；如果进一步增加脉宽到100μs，6次循环产生（5.0cm±0.4cm）×（2.9cm±0.3cm）大小消融面积，但导致电击穿和系统死机的发生率为40%～50%。如在局部组织中滴注高渗溶液，会增加电击穿和系统死机的可能。相反，若滴注蒸馏水，会降低电击穿和系统死机的可能，但消融面积会减小2.3cm±0.1cm；当听到有爆破样声响怀疑将出现电击穿时，适当滴注蒸馏水，能够产生（5.3cm±0.6cm）×（3.1cm±0.3cm）大小消融面积，同时不会出现系统死机。电极内部环流达37℃，系统不死机的情况下，短轴消融直径达3.1cm±0.1cm，而电极内部环流达4～10℃，则短轴消融直径达2.3cm±0.1cm。提示双针消融，想要达到最大化消融面积，可以通过提高电压、增加脉宽、增加循环次数，提示要局部灌注低渗液体或通过电极内部环流来降低电击穿及系统死机的发生来实现。

在基础研究方面，Li等人用8头猪和8只兔子进行了正常乳腺IRE消融及乳腺癌IRE消融的安全性研究。结果显示：当针与皮肤的距离为3mm时，在IRE消融过程中，猪乳腺皮肤会发生明显的变化，表现为中心变白、周围变紫，术后几天后，会遗留一紫色斑点。当针与皮肤的距离为5～8mm时，IRE消融过程中猪乳腺皮肤变为红色，但皮肤的大体及镜下病理都显示组织结构正常。当针与皮肤的距离为1mm时，IRE术后，在兔子的乳腺皮肤会出现萎缩及黄色无毛的表现。当针与皮肤的距离大于5mm时，无论是正常兔子乳腺还是种植了肿瘤的乳腺，都不会出现皮肤的改变。术后切下消融的乳腺，病理示消融靶区内存在细胞凋亡。之后随访的动物，乳腺组织发生了再生修复，皮肤的毛重新长出。影像学提示无乳腺纤维化及肿块形成。Tam等人对猪的脊柱硬膜外间隙进行IRE消融研究，电极针与脊髓的距离为1.71mm±0.90mm，与神经根的平均距离为8.47mm±3.44mm，消融后未发现截瘫情况。影像学及组织学观察未发现脊髓病灶，但神经根出现中度的Wallerian变性。Sharabi等人发现脑部的IRE消融能够破坏血脑屏障。Scheffer等人在模仿同种组织的聚丙烯酰胺凝胶内放置与电极平行或垂直的金属支架，外加90及270个脉冲（电流15～35A，脉宽 90μs，探针暴露长度 1.5cm，针距 1.5cm，场强 1 000～1 500V/cm，每分钟 90个脉冲），或体内研究采用猪的肝脏，测温采用红外热相机及光纤探针。结果显示：在凝胶内未发现支架直接产热，但在支架与探针之间靠近探针侧出现了温度的升高，90个脉冲时为23.2℃ vs 13.3℃，270个脉冲时为33.1℃ vs 24.8℃。在体内未发现存在支架和无支架之间的温度差异，组织学观察提示，在支架周围存在存活的组织，而无支架者消融区域完全坏死。得出结论，消融区域金属支架本身不会引起加热，但可以使探针周围的温度增加和消融区组织灭活不彻底。van den Bos等人用聚丙烯酰胺凝胶模拟组织，IRE过程中产热从发热脉冲开始即从探针尖端开始产生，向周围蔓延，温度随着电压的升高而升高，从2.5℃到40.4℃；随脉宽的增加而升高，从5.3℃到9.8℃；随探针暴露长度的增加而升高，从5.9℃到17.6℃；随针距的增加而升高，从7.6℃到21.5℃。不平行的布针，导致产热不均匀，在两探针最近距离处，温度最高。间断序列脉冲比连续脉冲发射产热少。

三、纳米刀国内引进及相关研究情况

纳米刀于2011年获美国FDA批准认证后，中国国家食品药品监督管理总局于2015年6月18日批准陡脉冲治疗仪应用于临床，适用范围为外科肝肿瘤和胰腺肿瘤的消融。这是纳米刀发展史上又一个重要里程碑，标志着纳米刀肿瘤消融技术已正式进入我国。

其实，国内自2002年开始就已经有关于陡脉冲对细胞不可逆电穿孔方面的基础研究报道，但都不属于临床肿瘤消融治疗相关的研究。直到2014年，由中国人民解放军总医院、广州复大肿瘤医院等率先在国内引进该技术的临床应用，进行了大量的前期基础研究及临床研究。广州中山大学附属肿瘤医院、上海复旦大学附属肿瘤医院、香港一些大医院相继进行了基础与临床方面的探索研究。在大动物如猪的实验中，他们发现，纳米刀消融具有的特点为：①无需热能，不受热沉降效应的影响；②消融区和非消融区之间可产生明显的边界，极大地减少对正常组织的损伤，减少并发症的发生；③消融时间短，可在微秒到毫秒治疗时间内有效导致细胞凋亡；④不损伤胆囊、胆管和大血管的基本结构；⑤通过诱导细胞凋亡而引发肿瘤组织坏死；⑥对神经和大血管有保护作用。和国外同类研究结果类似。

临床应用方面，在国内才刚刚开始，各中心的病例数均不多，从现有的中文文献报道来看，主要集中在胰腺及肝脏肿瘤的应用方面。有开腹及腹腔镜下消融的病例，也有CT引导下经皮穿刺进行的病例。肝脏的临床应用结果初步显示：IRE消融靠近大血管、胆囊等重要结构的肝肿瘤安全，短期疗效好，值得临床推广。在进展期胰腺癌的IRE消融中，经皮穿刺途径治疗，术中及术后未见患者出现IRE治疗胰腺癌相关的心律不齐、胆漏、大血管出血、深静脉血栓或胰漏等严重并发症。所有患者在术后30d内出现不良反应。反应程度均在1、2级以内。经一般支持对症治疗后均得到缓解。无患者在术后1个月内死亡。开腹消融及消融联合旁路手术（胆肠吻合、肠肠吻合术）者，术中观察到一过性血压升高2例（10.0%），一过性室上性心动过速1例（5.0%），均在纳米刀消融过程中发现，经相应对症治疗后好转，且消融过程结束后未见复发。术后在院期间并发症发生率为30.0%（6/20），其中A级胰漏2例，切口感染1例，门静脉血栓形成1例，消化道出血1例，胃肠道排空障碍1例。所有患者均痊愈出院，总住院时长达12～24d，平均时长17.14d±3.3d，术后住院时长8～15d，平均时长9.94d±2.0d。

总之，自纳米刀引进我国到纳米刀设备的国产化这一阶段，在我国的应用主要集中在少数几家大医院，有限的临床应用经验初步表明：纳米刀具有有别于传统温度依赖性消融手段不具备的优点，安全性可靠，但由于价格昂贵，限制了纳米刀技术在国内大范围推广应用，纳米刀设备国产化迫在眉睫！

四、纳米刀设备的国产化

2021年7月5日天津鹰泰利安康医疗国产“陡脉冲治疗仪”（纳米刀）在国内获批上市，是纳米刀发展史上又一个重要里程碑，标志着我国纳米刀设备技术进入国际先进行列。国产化产品的出现将打破目前同类产品的国际垄断，大幅降低纳米刀医疗成本，纳米刀肿瘤消融技术将可以在我国大范围使用了，为广大肿瘤患者带来新的治疗选择方法和希望。该产品由解放军总医院第一医学中心肖越勇教授团队牵头开展临床试验，推动了纳米刀技术国产化进程。

总之，随着纳米刀设备的国产化，这一神奇的肿瘤消融新技术有望在我国蓬勃发展，使更多患者受益。国产化纳米刀设备性能的临床考验、提升及纳米刀消融技术的普及与推广还有很长的路要走，需要我们共同努力，使得这一技术能够真正造福中国患者。同时，在基础研究方面，还有待于进一步深入，为国内临床应用的深度和广度提供理论依据。

（田锦林　肖越勇　李成利）