病例8 绝经后长期个体化大剂量替勃龙治疗更年期症状
一、病历摘要
80岁女性，2004年因“潮热、盗汗、反复尿路感染8年，加重2周”到首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科就诊。患者53岁自然绝经，55岁开始不规律绝经激素治疗，效果不佳。初次就诊前因易怒、胸闷、气短、潮热（6～12次/d）、盗汗（1～2h/次）、反复尿路感染于多家医院就诊，心电图、心脏超声、心肌酶等全面检查后未见明显异常，诊断为“更年期综合征”。经过全面体检，排除禁忌证后给予周期序贯治疗方案：尼尔雌醇2.0mg，每14天1次，每4周后半周期给予醋酸甲羟孕酮治疗，6mg，q.d.，共10天。此方案间断治疗8年，症状改善不明显，遂就诊于首都医科大学附属北京妇产医院妇科内分泌科。
1.既往史
既往体健，否认肝炎、结核、甲状腺疾病等其他疾病史，无手术史，无药物过敏史。
2.个人史
无吸烟、饮酒等不良嗜好，无毒物及放射线接触史。
3.月经、婚育史
14岁月经初潮，月经周期6～7天/28～30 天，经量中，无痛经。适龄结婚，G4P2。
4.家族史
父母已故，否认高血压、血栓、肿瘤等疾病家族史和家族遗传病病史。
5.体格检查
生命体征正常，血压130/80mmHg，身高1.60m，体重 62kg，BMI 24.21kg/m2，一般状态良好，妇科查体子宫缩小，余无异常。
6.辅助检查
（1）2004年11月性激素检查：
FSH 13.57IU/L，LH 6.94IU/L，E2 147.05pg/ml。
（2）2004年10月阴道超声检查：
子宫大小6.67cm×5.02cm×4.37cm，子宫前壁可见一个2.0cm的低回声结节。子宫内膜6.2mm，双卵巢未见异常。
7.确定诊断
（1）更年期综合征。
（2）子宫肌瘤。
（3）子宫内膜增厚。
8.诊治经过
（1）治疗方案1（不同种类MHT的应用史）
1）完善化验检查，包括性激素六项，血生化全项，血常规，甲状腺功能，胰岛素水平，盆腔检查，子宫颈筛查（TCT、HPV），心电图，乳腺钼靶，腰椎骨密度（定量 CT，quantitative computed tomography，QCT），营养代谢及肌肉功能测定。
2）建议患者进行绝经后生活方式的改变，包括在专业辅助检查后进行个体化饮食、运动和生活方式指导。
3）因子宫内膜增厚，给予地屈孕酮 10mg，q.d.，14 天治疗。
4）停用尼尔雌醇/醋酸甲羟孕酮，并在随后的8年里（2004—2011年年底）换用不同激素补充用药方案：雌二醇/屈螺酮、戊酸雌二醇/醋酸环丙孕酮、雌二醇/地屈孕酮及结合雌激素0.3mg t.i.d./地屈孕酮10mg q.d.，每个月10天治疗。因患者合并阴道干涩等症状，给予普罗雌烯阴道胶囊10mg q.n.及结合雌激素乳膏1.25g q.n.外用。此外，给予骨化三醇胶囊预防骨质疏松。然而，患者仍诉症状控制不满意，且不能耐受用药期间的阴道不规则出血。
（2）治疗方案2（替勃龙从正常剂量增加到大剂量）：
2012年开始应用替勃龙1.25mg/d，之后增加到2.5mg/d，由于仍然没有获得满意的效果，故将剂量增加到5mg/d，每种剂量应用3～6个月。因症状控制不满意，从2014年开始应用替勃龙7.5mg/d。替勃龙与地屈孕酮联合长周期序贯，以避免子宫内膜过厚，避免突发性出血。具体用药，替勃龙2.5mg t.i.d.，p.o.，每 3 个月联合地屈孕酮 10mg q.d.，p.o.，10 天；普罗雌烯阴道胶囊 10mg，q.n.，外用；骨化三醇胶囊 0.25mg，q.d.，p.o.，预防骨质疏松症。
9.随访情况
体格检查（2020年9月）：身体超重（身高 160cm，体 重 66kg，BMI 25.78kg/m2），腰 围 100cm，臀 围107cm；妇科检查显示绝经后变化，未见其他异常。
10.辅助检查
（1）阴道超声检查：子宫大小5.7cm×5.3cm×5.2cm，子宫前壁可见一个2.6cm的低回声结节。子宫内膜6.0mm，双卵巢未见异常。
（2）激素六项检查（2019年 11月）：FSH 30.38IU/L，LH 16.16IU/L，E2 ＜ 11.8pg/ml，P 0.37ng/ml，PRL 12.0ng/ml，T 23.71ng/dl。
（3）肝肾功能等辅助检查结果见表2-1。
表2-1 实验室检查结果（2019年9月16日）
续表
注：ALT.alanine aminotransferase，谷丙转氨酶；AST.aspartate aminotransferase，谷草转氨酶；LDH.lactate dehydrogenase，乳酸脱氢酶；BUN.urea nitrogen，尿素氮；Cr.creatinine，肌酐；INS.insulin，胰岛素；GLU.glucose，血糖；CHO.cholesterol，总胆固醇；TG.triglyceride，甘油三酯；HDL.high density lipoprotein，高密度脂蛋白；LDL.low density lipoprotein，低密度脂蛋白；Apo-A1.apolipoprotein A1，载脂蛋白 A1；Apo-B.apolipoprotein B，载脂蛋白 B；TSH.thyroid stimulating hormone，促甲状腺激素；T3.total thyroglobulin 3，总甲状腺球蛋白3；T4.total thyroglobulin 4，总甲状腺球蛋白4；FT3.free thyroglobulin 3，游离甲状腺球蛋白3；FT4.free thyroglobulin 4，游离甲状腺球蛋白4；aTG.anti thyroglobulin antibody，甲状腺球蛋白抗体；aTPO.anti-thyroid peroxidase antibody，抗甲状腺过氧化物酶抗体；COR.cortisol，皮质醇；CRP.C-reactive protein，C 反应蛋白；REE.energy expenditure at rest，静息代谢率；BMD.bone mineral density，骨密度。
（4）促甲状腺激素略高于正常，但其余甲状腺指标均正常。
（5）腰椎QCT（2019年11月19日）：腰椎骨密度276.9mg/cm3（ ＞ 120mg/cm3，诊断为正常）。
（6）双侧乳房X线检查（2019年11月19日）：BI-RADS 2类，双侧乳房增生，考虑良性改变，建议随诊。
（7）静止状态能量消耗为1 829kcal/d，高于参考状态（1 224kcal/d），反映了基本状态下的能量代谢。
（8）替勃龙 7.5mg，q.d.，2014年至今的治疗期间，日间血管舒缩症状发作次数由平均6次/d减至1～2次/d，夜间盗汗次数由2～4次/夜减至2次/夜。潮热/盗汗强度也显著降低。尿频由2～6h/次降至2次/d。表2-2为改良Kupperman评分，显示了大剂量替勃龙的良好疗效。
表2-2 改良Kupperman评分（2020年9月1日）
注：总分是在轻、中、重度评分基础上乘相应症状因子4、2、1后相加。35分为重度，20～35 分是中度，＜ 20 分是轻度。
二、病例分析
1.替勃龙的适应证及常用剂量
应用替勃龙的主要原因是8年来患者应用各种常规MHT的疗效均不满意，而且患者还存在情绪抑郁、乏力、性欲减退等问题。针对该患者病情，雄激素作用可能改善患者相应症状。由于笔者临床用药经验丰富，因此决定应用替勃龙。但是替勃龙在很多指南中不推荐用于老年妇女，主要是因为其可能增加卒中的风险。
替勃龙是一种合成类固醇激素，具有雌、孕、雄三种激素样作用。替勃龙在90个国家被批准用于治疗绝经后患者的更年期症状，在55个国家被批准用于预防骨质疏松症。老年妇女及有高血压、吸烟、糖尿病、心房颤动等卒中危险因素的妇女不宜应用替勃龙。通常的推荐剂量为1.25～2.5mg/d，因此在该病例报告中，3倍的高剂量引起了对临床研究中已知风险的担忧。
2.替勃龙的用药风险
应用MHT的主要担忧是增加乳腺癌的发病风险。根据相关研究结果，替勃龙增加了乳腺癌患者的复发风险，而在健康的绝经后妇女中，替勃龙引起的乳腺组织刺激少于常规MHT。最可能的解释是，替勃龙对隐匿、潜伏的乳腺癌转移灶具有雌激素效应。替勃龙可降低结肠癌的绝对发病率（1.3/1 000人·年），降低69%的相对危险。替勃龙可能增加子宫内膜癌的风险，但在3年治疗期间绝对风险很小。为了降低这种风险，该患者在长周期序贯联合治疗中加用地屈孕酮。
替勃龙可降低高密度脂蛋白胆固醇，这在该患者中没有出现，但可以改善脂蛋白a和增加纤溶酶原水平，这两者都可能降低静脉血栓形成的风险。替勃龙治疗对血压和空腹血糖无影响。在实验室评估中，除了促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）值增加外，所有值都在正常范围内（见表2-2）。因为患者没有甲状腺功能减退的症状，此例患者建议每6个月检查1次甲状腺功能。
3.总结
MHT的类型和剂量的选择应个体化，并在治疗过程中密切监测。此例严重血管舒缩及反复泌尿生殖系症状的老年患者采用不同类型的MHT治疗24年。在最初的8年里，外院妇科应用尼尔雌醇治疗效果欠佳，因为这是17-炔雌醇的衍生物，与结合雌激素或雌二醇相比，其效果要差得多。然而，在接下来的8年里，笔者医院应用这些雌激素的治疗效果也不尽如人意，直到改用替勃龙，从最初的常规剂量1.25mg/d到后来的维持剂量7.5mg/d。良好的耐受性可能与种族背景有关，在解释本例患者时应该考虑到这一点。该患者的特殊情况值得进一步探索MHT在老年妇女中的应用，期待以个体化、整体的方法来管理更年期症状。
（张凌燕）